Интенсивное использование 1,2,4-оксадиазольной (изоксадизольной) системы в медицинской химии <1-3> в качестве биоизостеров <4, 5> ставит вопрос о разработке и оптимизации методов их синтеза. Особый интерес в этом отношении представляет
синтез гетероциклических систем, молекулы которых помимо изоксадиазольного цикла включают в себя другой гетероциклический фрагмент. Это объясняется тем, что сочетание различных фармакофоров в структуре должно приводить к расширению спектра биологической активности.
В качестве объектов исследования были выбраны соединения, в молекулах которых сочетаются 1,2,4-оксадиазольный и 1,2,3-триазольный циклы. В литературе имеется сообщение <6> о синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда с улучшенными характеристиками, в молекулы которых введены эти фрагменты. В работе <7> сообщается о синтезе 5-(пиридил)-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илалкил)-1,2,4-оксадиазолов и исследовании их в качестве акарицидов и инсектицидов.
Однако, бициклические системы, в которых 1,2,4-оксадиазольный и 1,2,3-триазольный фрагменты связаны непосредственно друг с другом, практически не изучены. Так, имеется лишь одно сообщение, в котором на примере 4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-5-амина исследуется восстановительная перегруппировка 1,2,4-оксадиазольного кольца <8>. Сведения о 5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолах в литературе отсутствуют.
В настоящей работе осуществлён синтез ранее не описанных 5-(5-амино-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов и 5-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов.
В основу метода была положена известная реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения органических азидов с диполярофилам <9-11>. В качестве диполярофилов были выбраны 3-арил-5-цианометил-1,2,4-оксадиазолы и 3-арил-5-ацетонил-1,2,4-оксадиазолы.
Исходные 3-арил-5-цианометил-1,2,4-оксадиазолы были получены реакцией ариламидоксимов <12> с 3-(3,5-диметил-1Н-1-пиразолил)-3-оксопропанонитрилом 2 <13>.
Вторая группа диполярофилов – 3-арил-5-ацетонил-1,2,4-оксадиазолы получена реакцией бензамидоксимов с 2,2,6-триметил-4Н-1,3-диоксин-4-оном.
Взаимодействие диполярофилов с арилазидами, полученными согласно <14>, проходит в метаноле под влиянием метилата натрия и приводит к образованию 5-(5-амино-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов и 5-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов соответственно <15, 16>.
Предполагаемый механизм взаимодействия включает стадию ионизации метиленактивных нитрилов и кетонов под действием сильного основания, 1,3-диполярное циклоприсоединение арилазида к активированному диполярофилу с последующей ароматизацией 1H-1,2,3-триазольного цикла.
Мягкие условия проведения реакции, высокие выходы конечных соединений и отсутствие необходимости в их дальнейшей очистке делает этот метод удобным для получения веществ данного класса. Основные характеристики 5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов представлены в таблицах 1 – 4.
Строение полученных соединений установлено методами ПМР-, масс-спектрометрии и подтверждено данными элементного анализа.
В спектрах ПМР 5-(5-амино-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов наблюдаются пики протонов NH2-группы в области 6,83 – 7,05 м.д. с
интегральной интенсивностью в 2 протона, а также пики ароматических протонов и протонов заместителей, которые по положению и интегральной интенсивности соответствуют характеру замещения в гетероциклической системе. Спектры ПМР 5-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов содержат сигналы CH3-группы в области 2,48 – 2,74 м.д. с интегральной интенсивностью в 3 протона, а также сигналы ароматических протонов и протонов заместителей с положением и интегральной интенсивностью, соответствующими предполагаемой структуре.
В масс-спектре синтезированного соединения наибольшей интенсивностью характеризуется пик молекулярного иона, что свидетельствует о значительной устойчивости молекулы. Первичным актом фрагментации является разрыв связи между 1,2,3-триазольным и 1,2,4-оксадиазольным циклами, и лишь в дальнейшем появляются осколочные ионы, обусловленные отщеплением ароматических ядер и заместителей.
Биологическая активность синтезированных 5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов спрогнозирована с помощью компьютерной системы PASS C&T (Prediction Activity Spectra for Substances: Complex & Training).
Результаты PASS-прогноза показали, что соединения данного ряда являются потенциальными ингибиторами лигазы, антагонистами бензодиазепиновых рецепторов, регуляторами метаболизма нуклеотидов, ненаркотическими анальгетиками, блокаторами натриевых каналов; способны проявлять противоэпилептический, анксиолитический, противосудорожный, нейропротекторный, психотропный, ноотропный, антидепрессивный эффекты.
Таким образом, был разработан препаративный метод получения новых бигетероциклических соединений, которые содержат 1,2,4-оксадиазольный и 1,2,3-триазольный циклы, – 5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазолов, основанный на реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения арилазидов к 3-арил-5-цианометил-1,2,4-оксадиазолам и 3-арил-5-ацетонил-1,2,4-оксадиазолам. Предложен возможный механизм этих реакций. Структура полученных соединений подтверждена методами ПМР-, масс-спектрометрии и данными элементного анализа. Представлены результаты компьютерного моделирования биологической активности целевых соединений.
Литература
1. Jensen L., Watjen F., Honore T. // Adv. Biochem. Psychopharmacol. – 1988. – Vol. 45. – P. 209–217.
2. Tully W.R., Gardner C.R., Gillespie R.J., Westwood R. J. // Med. Chem. – 1991. – Vol. 34. – P. 2060-2067.
3. Watjen F., Baker R., Engelstoft M. // J. Med. Chem. – 1989. – Vol. 32. – P. 2282-2291.
4. Andersen K., Jorgensen A., Braestrup C. // Eur. J. Med. Chem. – 1994. – Vol. 29. – P. 393-399.
5. Andersen K.E., Lundt B.F., Jorgensen A.S. // Eur. J. Med. Chem. – 1996. – Vol. 31. – P. 417-425.
6. Coene B., Schanck A., Dereppe J. // Journal of Medicinal Chemistry. – 1984. – Vol. 27. – P. 694-700.
7. Schaper W., Bastiaans H., Harmsen S. // J. Ger. Offen. – 2001. – Vol. 34. – P. 199-203.
8. Korbonits D., Kiss P., Silmon K. // Chemishe Berichte. – 1984. – Vol. 117. – P. 3183-93.
9. L'Abbe G. // Chem Revs. – 1969. – Vol. 69. – P. 345-63.
10. Hedayatuliah M, Hugueny J. // Synth Commun. – 1981. – Vol. 11. – P. 643-46.
11. Albiert A. // Adv. Heterocycl. Chem. – 1987. – Vol. 40. – P. 129.
12. Tieman F. // Ber. Dtsch. Chem. Ges. – 1885. – №18. – P. 1689.
13. W. Ried, A. Meyer. // Chem. Ber. – 1957, №90. – P. 2841.14. Forster, Fierz. // J. Chem. Soc. 1907. – №91. – P. 1350.
15. Детистов А.С., Заремба О.В. // Тези доповідей II Всеукраїнської конференції молодих вчених з актуальних питань хімії. – Дніпропетровськ. – 2004. – С. 24.16. Detistov A.S., Zaremba O.V., Kovalenko S.N. // Тезисы III Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов". – Москва. – 2006. – Том 2. – С. 102.
More abstracts about the СИНТЕЗ 5-(1H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ – ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ